Н.А.Колчанов —
Эволюция регуляторно-генетических систем. Каждый организм имеет исполняющие элементы на молекулярном, физиологическом и химическом уровне, и есть некие элементы в этих системах, которые обеспечивают регуляцию. Как бы мы ни смотрели регуляцию, сейчас становится ясно, что в конце концов она происходит на уровне генов. Поэтому в конечном счете можно смело говорить, что любая регуляция является генетической. И вот об этой компоненте я и буду говорить, некоторые соображения о том, как эта компонента меняется в ходе эволюции.
Вот здесь вот представлены картины, которые иллюстрируют один простой принцип, что если строить филогенетические деревья и сравнивать скорости эволюции, то обнаруживают, что существует очень слабая корреляция между морфологической эволюцией и эволюцией нейтральной. О том, что такое нейтральная эволюция, мы, может быть, в дискуссии поговорим. То есть, именно временем движения молекулярных часов, которые идут равномерно, если правильно настроить эти часы. Вот, видите, прыгунчик, это филогенетическая ветвь. Это близкие родственники, с молекулярной точки зрения. Прыгунчик небольшой, здесь вес до 2 тонн. Трубкозуб с огромной скоростью может рыть каналы под землей, это большое животное. Ламантин живет под водой. Это дерево по нейтральным заменам, в чистом виде молекулярным. Об этом речь и идет, что ближайшие родственники по молекулярным деревьям, но здесь огромная разница. Это дерево иллюстрирует простой принцип, что нейтральная молекулярная эволюция не коррелирует с морфологической эволюцией. Возникает вопрос о том, что движет морфологические изменения в ходе эволюции.
Наша точка зрения сводится к тому, что эти изменения обусловлены эволюционным изменением регуляторных систем. Фактически вопрос можно поставить так: какие типы мутаций могут приводить к выраженному изменению регуляторных функций, за которыми стоят выраженные изменения фенотипов?
Можно указать на два типа регуляторных мутаций, то есть тех мутаций, которые сильно внедряются в работу регуляторных механизмов. Во-первых, это мутации, которые затрагивают работу регуляторных районов генов, я покажу эти примеры. И, во-вторых, это мутации, которые затрагивают уже более сложный уровень функционирования систем, а именно взаимодействие между генами.
Вот напоминание. Эта картина уже показывалась, это двойная спирать ДНК. Надо сказать, что она нерегулярна, в зависимости от нуклеотидной последовательности, вот эти ложбинки будут отличаться, и это приводит к тому, что существует так называемый конформационный код ДНК, который и опознается регуляторными белками. Вот регуляторный белок, он имеет определенную пространственную структуру, и очень химически тонко соответствует определенным участкам ДНК, которые называются функциональными сайтами. Об этом говорил Владимир Александрович Бердников.
Первый тип регуляторных мутаций, которые влияют на работу регуляторных районов генов, это, собственно, замена науклеотидов в самой ДНК непосредственно в том месте, где располагается сайт. … меняются, регуляторный белок не может подходить к ДНК, ген перестает работать. Или, наоборот, работать начинает сильнее, тут разные могут быть варианты. Второй тип регуляторных мутаций, которые влияют на работу вот этого регуляторного района — изменения в самом вот этом регуляторном белке. Следовательно, эта мутация произошла в кодирующей части какого-то другого белка, который расположен в другом месте генома, но вот он, тем не менее, оказывает влияние на работу регуляторного района этого гена.
Вот один замечательный пример. Известно, что африканцы устойчивы к малярийному плазмодию. Это эволюционная адаптация. А белые, европейцы, приезжающие в Африку, страдают от малярии. В чем проблема? Вот здесь вот есть ген, который кодирует некий белок. Белок вообще выполняет функции, он нужен для функционирования эритроцита. Если есть этот белок, эритроцит функционирует немного получше, но не сильно лучше, чем если его нет. Тем не менее, немного изменяется функция. Так вот, малярийный плазмодий использует этот белок на мембране как якорь, чтобы зацепиться за эритроцит, найти время отрелаксировать и внедриться сюда. Если такого белка нет, как у африканцев, тогда нет малярии. А почему этот белок отсутствует? Потому что ген не работает, белок не нарабатывается. Почему не работает ген? Потому что произошла замена одного нуклеотида тимина на цитозин, и … изменилась таким образом, что вот этот регуляторный белок не может связываться с регуляторным сайтом, и таким образом в данном случае мы видим пример мутации, которая не имеет никакого отношения к видообразованию, но это просто типичный пример регуляторной мутации, которая очень важна с точки зрения микроэволюционных процессов, процессов, которые идут в пределах популяций, больших или маленьких.
А вот это уже интересный пример регуляторного преобразования гена у кукурузы …, гена, который отвечает у современной кукурузы за формирование почтатков. В числе других генов он очень важен для формирования початков. Проведен компьютерный анализ и экспериментальные исследования. Сначала засиквенировали большое количество последовательностей тиакинтов. Тиакинты, это предки современной кукурузы, как считается. Затем построили филогенетические деревья и выяснили, где происходили мутации, с какой скоростью они происходили. Выяснилось, что эти мутации затрагивали регуляторный район гена, который кодирует белок вот этот, … . Причем это вот искусственная эволюция, селекция. Вот эти очень мудрые селекционеры, они создали продукт, которым сейчас все питаются. Согласно очень точным филогенетическим построениям, это произошло 7 тысяч лет назад в Центральной Америке, вот этот процесс селекции прошел. Произошло мощное изменение структуры вот этого регуляторного района. Вот это модель того, что может быть в природе, какие морфологические изменения могут происходить, если затрагиваются очень сильно регуляторные районы гена. Это искусственная селекция, но вот аналогия с естественной эволюцией здесь уместна.
А вот вам пример, иллюстрирующий то, о чем говорил Владимир Александрович Бердников, что вот здесь вот здесь начинается кодирующая часть белка, тиразинаминотрансфераза, и всего кодирующей части содержится порядка 500 нуклеотидов, максимум 600. А если мы посмотрим на регуляторный район, он содержит 10 тысяч нуклеотидов. То есть, регуляторная машина, это уже эукариоты, это не прокариоты. У прокариот регуляторный район очень коротенький, около 50 всего нуклеотидов. У эукариот огромный размер регуляторного района, который в 10, в 20, иногда в 50 раз может быть больше, чем район кодирующий. Для чего нужна эта регуляторная машина? Просто один и тот же ген в многоклеточном организме по-разному работает в разных клетках, тканях и органах. Он по-разному должен работать вот здесь на различные воздействия внешней среды. И вот, в зависимости от ситуации, от клеточной, органной, тканевой, от индукторов, определенные регуляторные белки связываются с определенными комплексами сайтов, и формируется тот или иной вариант экспрессии гена, и по времени, и по интенсивности.
И понятно, что простор для регуляторной эволюции огромный. То есть, когда говорили о том, что геномы насыщены не кодирующей паразитической ДНК, имелась в виду очень простая идея, что промотер, регуляторный район короткий, и есть кодирующая часть. Потом стало ясно, что значительная часть геномной ДНК занимают регуляторные районы. И самые последние открытия, которые имеют отношения к миру РНК, о чем говорил Валентин Викторович, это так называемые микроРНК, которые располагаются в интронах, некодирующих частях генов, которые также участвуют в регуляции, но это какой-то совершенно новый и очень фундаментальный механизм регуляции.
Собственно, что я хотел показать этой картиной? Места для эволюций, регуляторных преобразований в геноме очень много. Теперь вот некоторые суждения о ней, очень относительные.
Элементарная единица существования эволюции видов, это популяция. Ну, это аксиома в генетике и в теории эволюции. При возникновении популяции основателя нового вида необходимы некоторые условия, которые сформулировал известный биолог-эволюционист Гольдшмидт. Во-первых, возникновение комплекса мутаций, обеспечивающих формирование качественно новых фенотипических признаков, ну, это мое уже здесь добавление, позволяющих осваивать новую экологическую нишу, ибо, согласно принципу Гауза, два вида не могут обеспечить устойчивого существования в одной и той же нише. И второе очень важное обстоятельство, — минимально необходимое количество особей, несущих такие мутации, что обеспечивает устойчивое воспроизведение подобной популяции в ряду поколений. Устойчивое по отношению к стохастике в распределении численности популяции, которое является важнейшим фактором эволюции популяций. Минимум должен быть.
Дальше возникает вопрос, как подобного рода мутации могут возникать. То есть мутации, которые приводят к выраженным изменениям, с одной стороны, а с другой стороны, в популяции должно присутствовать некоторое количество особей.
Предполагается — и эта точка зрения уже дискутировалась в докладе Сергея Васильевича, — что в природе подобного рода мутации могут возникать, например, в результате горизонтального переноса информации. Должен сказать, что прокариоты, конечно, по своей природе предназначены для того, чтобы обеспечить горизонтальный перенос. У них есть современные очень эффективные механизмы для этого. Что касается эукариот, то, конечно, по мере совершенствования возникает автономизация, то, что Иван Иванович Шмальгаузен называл автономизацией от окружающей среды в результате стабилизирующего отбора. Конечно, эти процессы переноса, чем дальше, тем сложней становятся. Что же здесь показано? Здесь показаны результаты такого эксперимента, который был сделан в одной из американских лабораторий уже около 6 лет назад, кода в ген, контролирующий развитие глаза, был встроен дополнительный регуляторынй элемент. Этот регуляторный элемент работает так, что позволяет формировать зачатки глаза на различных органах, на крыльях и ногах. Конечно, это не глаза. Но это некоторые элементы, по крайней мере, фасеточного вот такого типа. Это пример как раз такой вот мутации, то, что Гольдшмидт называл «счастливой …». То есть, им должно повезти, во-первых, потому что они должны найти… их должно быть несколько сразу. Во-вторых, они должны нести такие признаки, которые позволят как-то кардинально изменить свои взаимоотношения с окружающей средой. Подобного рода горизонтальный перенос, видимо, на ранних стадиях эволюции имел место.
Если говорить, например, о переносе информации сейчас, которая контролирует пандемию, известно, есть одна делеция, которая обеспечивает устойчивость к СПИДу, человек болеет и не умирает. Кто останется жить через, так сказать, сто лет? Вопрос риторический.
Теперь фрагмент генной сети, который контролирует развитие цветка. В настоящее время на растениях совершенно тривиальной уже является технология трансгенеза, но вот этот вот центральный фрагмент генной сети контролирует развитие важнейшего органа, обеспечивающего воспроизведение. И здесь имеются так называемые маты, белки, которые работают на разных стадиях развития цветка. Эксперименты по трансгенезу показывают, что перенос подобного рода регуляторных белков, это уже не мутация в регуляторном районе, это перенос в геном и дальше наработка белкового продукта нового типа. Например, карлик с ранним цветением, с … листьями и терминальным цветком, это один вариант. В зависимости от того, какой белок будет внесен, получатся разные варианты: цветок из двух рядов лепестков и тычинок, чашелистики замещаются лепестками, а пестик тычинками. То есть, вообще говоря, если с точки зрения классической систематики растений это просто получается что-то беспредельное. Первые истинные листья превращены в лепестки, стеблевые листочки превращены в лепестки, стеблевые листочки превращены в подобие тычинок, все органы цветка — в тычинки или тычинкоподобную структуру.
Это пример уже другого типа генетических мутаций, когда фрагмент ДНК, пусть даже внесенный искусственно, дает возможность формировать новый признак. Организм на любом уровне имеет свои механизмы защиты от внедрения чужеродной информации, в том числе и растения, и животные, иначе не могло бы быть консолидации и вообще воспроизведения надежного. Поэтому, конечно, нелегко проникнуть, нелегко укорениться и дать новый фенотип. Но, по крайней мере, эксперименты показывают, что в искусственных условиях это возможно. О вкусе я не говорил.
Теперь, два типа регуляторных мутаций. Вот второй тип мутаций, затрагивающий взаимодействеи между генами. Вот здесь вот приведен фрагмент генной сети, которой контролирует клеточную смерть, апофтоз. В клеточке имеется некая кнопочка — рецептор. Если белок с ним связывается, если нажали на эту кнопку, клетка запускает программу собственного уничтожения. Для чего это нужно? Ну, во-первых, это нужно и критически необходимо для осуществления онтогенеза. Представление о том, что онтогенез, это только наработка чего-то, неправильно. Значительная часть продукта, иногда подавляющая часть продукта перерабатывается, и вот этот апофтоз нужен для того, чтобы убрать «строительные леса», с которых строились предыдущие конструкции. Если говорить о мозге, когда мозг человека, например, механизм апофтоза не работает, возникает вот такой здоровый мозг, но плохо думающий. Я вам покажу, если будет время после обеда, развитие дрозофилы. Там просто всё идет на апофтозе.
Эта система работает по механизму положительной обратной связи. Потому что есть еще вторая ее функция. Например, у человека и позвоночных раковые клетки, обнаруженные иммунной системой, уничтожаются по механизму апофтоза. Тут есть на поверхности белочки неправильные, они распознаются иммунной системой, запускаются рецепторные белки и уничтожают. Это процесс должен идти очень быстро, именно потому не столь часты раковые заболевания, — потому что система очень эффективна. Это я для чего говорю? Она должна работать мгновенно, это такая вот суперреакция. И необходимо на определенных стадиях онтогенеза безальтернативное исключение и уничтожение клеток, и при борьбе, например, против раковых заболеваний.
Но что здесь важно? Белок проработал, связался с рецептором и запустил каскад положительных обратных связей. Вот один каскад, вот второй, вот третий. Фактически это то, что молекулярные биологи называют «пути передачи сигнала». Путь передачи сигнала работает по механизму увеличения сигнала. Если мы посмотрим массу вот этого белка и то, что было на выходе, разница будет 105-108 порядков. Это как раз такой каскадный механизм безальтернативного очень быстрого увеличения работы, запуска системы. Но если мы посмотрим на то, какие следствия в ходе эволюции может иметь наличие такой системы в организме, мы можем представить, что вот здесь, например, где-то произошла мутация, которая ускоряет работу этого каскада. Или, например, более чувствительным стал вот этот рецептор, процесс запустился на более ранних стадиях онтогенеза. У нас морфология будет другая. Он запустился на более поздних стадиях, морфология тоже будет другая. И так далее. Или вообще процесс идет по другой линии.
Иными словами, это пример как раз тех систем, в которых мутации очень опасны. Такой тип систем называют «самоорганизованные сверхкритические системы. Это буквально аналог, потому что, если построить математическую модель такой системы и посмотреть, как описываются лавины, так называемый сверхкритичный смысл состоит в том, что достаточно небольшого возбуждения, и масса на выходе будет на много-много порядков больше, чем сигнал. И вот эти вот системы, которые работают по механизму положительной обратной связи, в большинстве случаев так настроены, что ответ будет очень быстрым. Понятно, что мутации в таких системах, как я говорил, могут иметь очень серьезные последствия. Незначительные изменения функций контуров с положительными обратными связями могут приводить к выраженному количественному изменению фенотипа. Я бы добавил еще и качественному, если говорить, например, об участии апофтоза в регуляции онтогенеза.
Еще один пример регуляторных мутаций, которые оказывают системное множественное действий. Как правило все генные сети организованы так, что имеется один центральный регулятор. Вот генная сеть, регулирующая развитие клетки, эритроцита. А вот деление клетки, это ответ на тепловой шок. Один центральный регулятор иногда до десятков генов, то есть, на каждую сотню генов мы знаем. И теперь представьте себе, что вот здесь вот произошла мутация. Это означает, что весь этот комплекс генов начал одновременно работать по-другому, сразу же. Это вот особый тип может быть в ходе эволюции полиморфизма, который может быть и не опасен, но если говорить об эволюционном аспекте, можно сказать так, что мутационные изменения функций центрального регулятора генной сети могут приводить к координированному изменению функций множества генов одновременно и, как следствие, к изменению множества определяемых ими фенотипических признаков. Это мы называем системной мутацией с множественным фенотипическим проявлением. Системной, потому что она затрагивает уже большое количество признаков, которые на уровне фенотипов проявляются.
Вопрос —
Обратного хода нет?
Н.А.Колчанов —
Да. И вот замечательный пример еще одной мутации, которая может менять динамические свойства системы. Мы обнаружили вот эту мутацию при решении одной задачи. Сейчас у нас в институте занимаются конструированием искусственных генных сетей с заданными свойствами для того, чтобы в пробирке потом это делать и в клетке делать. Так вот, что оказалось? Оказалось, что существуют такие вот мутации. Вот это генная сеть, в которой 4 гена. Она имеет такое устойчивое состояние. Белок …4 присутствует, все остальные белки отсутствуют. Если появится дополнительный регуляторный контур, связывающий вот этот белок и вот этот ген, динамическое поведение качественно меняется. Вот эта новая стрелка появилась. В генноинженерном эксперименте это делается легко. Точно так же это делается легко в общем-то и в природе. Смотрите, помимо вот этого стационарного состояния, появился вот такой устойчивый цикл. То есть, вот эта вот система, аттрактор, в зависимости от начальных данных, может демонстрировать стационарное состояние, либо циклическое. И вот система простая. Если представить себе, что в ней десятки генов, она может реагировать на появление регуляторного нового… новой связи. А это что означает? Например, белок какой-то начал связываться по регуляторным районам за счет изменения его структуры, допусти, одной мутации. Или, наоборот, произошла здесь мутация, которая привела к тому, что ранее существовавший белок начинает связываться. То есть, это не такие уж редкие события.
И вот еще один тип мутации. Здесь представлены генные сети-интеграторы так называемые. Что она из себя представляет? Вот эти генные сети работают в ходе противовоспалительного ответа. Конкретно, когда начинается воспаление, генерируется высокий уровень свободных радикалов и запускается комплекс других генных сетей. Антиоксидантный ответ минимизирует уровень свободных радикалов, останавливается клеточный цикл, деление некоторых типов клеток в окружающих тканях, некоторые типы клеток вливаются в апофтоз. Затем идет наработка соответствующих белков для противовоспалительного ответа, специфичных. Катаболизм железа очень существенен. И ответ на тепловой шок. То есть, неправильно собранные белки начинают правильно собираться с помощью этой системы. Что делает такая генная сеть-интегратор? Она получает внешний стимул, преобразует его и распределяет по своим выходам, активируя кассету генных сетей. Если там речь шла о кассете генов, активируемых транскрипционным фактором, то здесь речь уже идет о кассете генных сетей, активируемых генной сетью-интегратором.
Качественно подобного рода схема здесь представлена. Возбуждение так вот проходит, и система релаксирует. Но можно представить себе ситуацию, когда мутационные изменения в этой системе-интеграторе приводят к одновременному изменению функций множества связанных с ней генных сетей и, как следствие, к координированному изменению, определяемому … фенотипических признаков уже существенно большего масштаба, чем когда меняется функция одного белка.
Теперь мы переходим к проблеме дестабилизирущего отбора. Дмитрий Константинович Беляев в течение десятков лет в своем институте проводил эксперименты по дестабилизирующему отбору на лисицах. Это потом стало ясно, что это дестабилизирующий отбор, а цель была простая: провести селекцию на дружественное поведение лисицы к человеку. Обнаружено было очень большое количество фактов, и сейчас, что самое удивительное, эта работа поддерживалась в институте, несмотря на трудности, потому что есть огромная ферма, которую надо поддерживать. Так вот сейчас, когда на первый план выходят проблемы психологии человека, проблемы организации его нервной системы, вот эти модели доместикации приобретают особый смысл.
Дикие лисицы характеризуются агрессивным поведением по отношению к человеку. Однако через не очень большое, но, тем не менее, через 10-15 лет поколений можно вывести лисиц, которые имеют очень дружественный фенотип, как кошка фактически, как ручная собака. Но одновременно у них есть проблемы. За всё надо платить. Чем они платят? Почему и был назван этот отбор дестабилизирующим, потому что происходит очень сильное нарушение в фенотипе. Вот это животное, Например, — у него передние ноги существенно короче, чем задние, причем одна нога еще существенно короче, чем другая. Появляются признаки, которые характерны для домашних животных, вот такие вот звездочки. Уши, типичные для собак, например. Но, главным образом, возникает огромное количество различий фенотипических. Вот удлиненные задние лапы. Теоретические исследования этой проблемы очень сложны. Мы будем рассчитывать, что сейчас, когда начался новый активный раунд исследований, будут получены более точные данные уже генетического характера, потому что 20 лет назад это было невозможно. Но не исключено, что это может быть объяснено в таких терминах, о которых я вам сейчас расскажу.
Здесь вот представлен регуляторный комплекс с отрицательной обратной связью. То есть, проблема такая, что Дмитрий Константинович говорил так, что фактически отбор по поведению, это отбор по верхнему уровню нейроэндокринной регуляции в организме. И фактически значит интерпретация идет с точки зрения регуляторных свойств. Причем сейчас ясно, что к нейроэндокринной регуляции добавилась еще иммунная система, потому что говорят «нейроэндокринная иммунная система». Вот этот регуляторный контур описывает очень реалистичную ситуацию. Нарабатывается белок с какой-то скоростью, затем он разрушается. Получается определенная концентрация белка Х. Возникают мутации, которые нарушают стабильность белка и приводят к тому, что он очень быстро разрушается, например, огромное количество гемоглобинов у человека. Мутации по гемоглобину человека. Как реагирует генетическая система организма? Увеличивается скорость наработки за счет отрицательной обратной связи, то есть существуют определенные системы рецепции сигналов нехватки гемоглобина, увеличивается скорость биосинтеза, и концентрации более-менее возвращаются к норме. То же самое будет, если концентрация будет существенно выше. Это механизм с отрицательной обратной связью. Он фактически регулирует все гомеостатируемые параметры, причем некоторые из них в очень жестких пределах. Концентрация натрия, например, 150 миллиэквивалент на литр — минимальные отклонения приводят к судорогам и гибели человека. Просто нервная система, нервный импульс не работает.
Зададим вопрос: что будет, если в популяции будут одновременно присутствовать две особи, два индивида, у одной из которых будет регуляторный контур с отрицательной связью, а у второй не будет, и обе они получили мутацию? Какая из них будет иметь более высокую приспособленность к данной окружающей среде, которая характеризуется тем, что вот эта величина Х должна иметь вполне определенное значение, называемое Х0, например. Понятно, что та особь, у которой есть регуляторный контур с отрицательной обратной связью, будет иметь более высокую приспособленность, она будет иметь, возможно, меньшую смертность или оставит больше потомков. Она, короче говоря, может стать нормой в популяции, вытеснив ту, которая не имеет контура отрицательной обратной связи. Вот эта вот идея фактически уже исходит из принципа стабилизирующего отбора, сформулированного Шмальгаузеном. Вот на начальном этапе эволюции есть популяция, обратная связь, контролирующая некий параметр, очень слаба, и имеется большой фенотипический разброс. То есть вся изменчивость, которая есть в популяции, она проявляется на фенотипическом уровне. Когда отрицательная обратная связь в ходе эволюции усиливается, а это можно и показать экспериментальными данными, что, собственно, Шмальгаузен и делал, и показать моделированием, у нас дисперсия признаков уменьшается, хотя мутации, я подчеркиваю, в популяции остаются. Они просто перестают проявляться на уровне фенотипа.
Двигаемся дальше. У нас все отрицательные обратные связи еще более стали мощными. Это есть то, что называется стабилизирующим отбором у Шмальгаузена фактически. Вот это его центральная идея, смысл которой состоит в том, что он говорил: стабилизирующий отбор, это отбор в условиях постоянной среды, когда происходит возникновение такого набора признаков, который гомеостатирует организм от повреждающих влияний среды, делает онтогенез более надежным. И в конечном счете все это завязано на регуляторые системы. Именно эту автономизацию от окружающей среды он и называл прогрессивной эволюцией. И, конечно, венец прогрессивной эволюции у человека, это сознание, потому что он начал строить искусственную среду автономизирующую.
Теперь, когда начинается движущий отбор, здесь уже преимущества начинают иметь те, у кого обратная связь послабее, потому что необходим разброс признака фенотипического. Кому-то повезет, кто-то приспособится. Необходима широкая норма изменчивости. И идет отбор на ослабление обратной связи. А когда она уменьшилась до критического уровня, у нас вообще вся изменчивость, которая была в популяции, вскрывается. Этот принцип, как нам кажется, является одним одним из объяснений феномена дестабилизирующего отбора. Но не всё, конечно. Это вскрытие замаскированной изменчивости при срыве регуляторных контуров высокого уровня, связанных с поведением. При разрушении регуляторных контуров с отрицательными обратными связями происходит вскрытие замаскированной фенотипической изменчивости и появление в популяции особей с существенными фенотипическими отличиями от нормы.
Вот второй механизм. Системы организованы иерархически. Например, для того, чтобы какой-то орган рост, необходимо наличие определенных гормонов, метаболитов, которые вырабатываются другими регуляторными системами вышележащего уровня. И если мы запишем самый простой вариант вот такой вот системы, просто органа, тут только несколько экспонент будет, а не одна, тогда получится, что фактически от концентрации гормона на вышележащем уровне у нас будет экспоненциально зависеть фенотипическое проявление признака, например, размер какого-то органа. Понятно, что если в ходе эволюции вот этот вот контур будет разрушен, изменчивость у нас будет огромной, и мы на этом вот уровне получим ту же самую изменчивость, только усиленную уже экспоненциально. Вот это, мне кажется, уже немного ближе к тому, что наблюдалось в экспериментах по дестабилизирующему отбору.
Ну и, наконец, есть последнее обстоятельство. Вот эти системы, которые развиваются, они описываются некоторыми классами уравнений, у которых есть вот такие критические точки бифуркации. Вот эта точка соответствует зоне, где концентрация гормона более-менее нормальная, и выбирается одна траектория развития. А вот это вот зона, где уже может в зависимости от малых флуктуаций выйти либо один вариант развития, либо другой, альтернативный. Нелинейность систем. Теперь, что характерно у Беляева было? Что частота инверсий к нормальному фенотипу составляла 10-2. То есть это вроде для мутаций никак не подходит, но это вполне подходит для таких вот вариантов неустойчивого онтогенеза.
И вот та схема, которая заканчивает эти рассуждения. Фактически мы имеем так называемые «эволюционные качели», чередование стабилизирующего, движущего и, в крайних ситуациях, дестабилизирующего отбора, То есть, это уже когда разрушаются регуляторные контуры самого высокого уровня. При стабилизирующем отборе происходит возникновение и усиление ранее существовавших регуляторных контуров с отрицательными обратными связями. Теперь, это Шмальгаузен. Далее, ослабление или полное разрушение некоторых ранее существовавших регуляторных контуров с положительными обратными связями, потому что при стабилизирующем отборе, чтобы успокоить систему, нужно ввести ее в некую норму, а, как я говорил, положительные обратные связи обладает свойством при малых внешних воздействиях реагировать очень бурно. Поэтому они будут ослабляться или даже разрушаться. Ну, и, как следствие, нейтрализация мутационных спектров и минимизация размаха фенотипических изменений. Система по фенотипу застабилизирована.
А вот при движущем отборе, и крайней форме его, дестабилизирующем, когда вектор отбора направлен на регуляторные контуры высокого уровня, ослабление или полное разрушение некоторых регуляторных контуров с отрицательными обратными связями, что очень существенно, возникновение или усиление ранее существовавших регуляторных контуров. Ну, естественно, с обратными связями, потому что система в данном случае движется, системе нужно в ходе онтогенеза, в ходе реагирования уйти от старой нормы. Лучше всего это сделать, если будут фиксированные какие-то мутации, приводящие к возникновению сильных положительных обратных связей. Далее, вскрытие ранее замаскированной фенотипической изменчивости и гиперманифестация изменчивости, когда реактически усиливаются эти проявления, проходя через систему онтогенеза и через иерархию регуляторных органов.
Теперь мы поговорим о реальной сложности генетических систем. Тут я подхожу к прокариотам. Вот это вот цикл трикарбоновых кислот, один из циклов, которые идут в кишечной палочке. Что это охватывает? Вот 39 процессов. Это мы знаем точно. Это метаболические процессы. Теперь посмотрим, как же дело обстоит с регуляцией. А обстоит парадоксально совершенно, фантастически — 1882 процесса для примерно 130 метаболических процессов, то есть, грубо говоря, «молекулярная бюрократия» в кишечной палочке дошла до такого состояния, что огромное количество обслуживающего персонала — регуляторов, и малое количество того, что регулируется. Причем это мы знаем точно, потому что мы сейчас… Это интересный пример. Мы знаем эти цифры точно, потому что мы строим вот эти вот модели для одной биотехнологической фирмы, задача которой — попросили нас активизировать цикл трикарбоновых кислот, и пришлось разобраться. А если мы посмотрим на метаболическую компоненту кишечной палочки целиком, порядка 4000 процессов получается. Сейчас метаболическую сеть, ее уже расчленили. Это примерно 1000 белков ее обслуживают, ферментов. Но 25 % функций не известно по-прежнему в ее поле. Приблизительно 50 % надежно известно. Но, что касается метаболизма, известны хорошо. Вот фантастическое количество. Это наши пока оценки. Примерно мы увеличиваем сложность на те же самые порядки, которые были. И что получается? Получается, что у кишечной палочки совершенно фантастическое количество регуляторных процессов, которые наслаиваются один на другой и работают на очень малом, на первый взгляд, базовом фундаменте. Почему так? Видимо, это есть следствие стабилизирующего отбора, который привел к тому, что за столь длинную историю накопились последовательно, появились эти регуляции.
Ну, и последнее обстоятельство. Кишечная палочка, вот количество генов. Но есть так называемая минимальная бактериальная клетка. Сейчас этот проект в Соединенных Штатах запущен. Если она будет жить в оптимальных условиях среды при постоянстве параметров внешней среды и наличии большинства необходимых метаболитов, то минимальное количество генов, необходимое для …, 360. Есть, кстати говоря, аналог совершенно потрясающий, метаплазма гениталий. Это некое заболевание, поражающее воспроизводительные функции человека. 470 генов, не так уж много, казалось бы. Для чего нужны остальные гены? Для того, чтобы, как нам кажется, обеспечить существование адекватной реакции бактерий в неблагоприятных условиях среды. То есть это какой-то странный вид туриста, который по жизни несет гораздо больше так сказать на себе, чем он сам вести, на много порядков. Но вот, тем не менее, это примерно такая получается ситуация.
И вот последняя картина, которую я хотел показать. Она подводит некую черту под геномными проектами. Вот здесь вот бактерии. Это метаплазма гениталий, 470 генов, но есть и более продвинутые — кишечная палочка, 4200. Дальше идут эукариоты с ядрами. Обратите внимание, вот это вот нужно для базового метаболизма и для того, чтобы реагировать на среду, адаптироваться, переключаться с одного метаболита на другой, включаться во все трофические цепи, в которых вот эти организмы присутствуют. Дрожжи, эукариоты одноклеточные. Примерно такое же количество генов, 6000 или 4000, это уже не принципиально. Я называю дрожжи, это некие изгои в мире одноклеточных, потому что потенциально они примерно такие же, однако ниша их существования существенно более низкая, потому что те, кто за миллиарды лет, существенно раньше до них возник, имел более простую организацию, они захватили все ниши.
А вот скачок. Вот здесь давайте черту проведем. Вот это все многоклеточные. Дрозофила, рапидоксис, цветок которого показывал, рыба …, короткий геном у нее очень, человек. Это 30-40 тысяч, порядок уже другой. То есть, что мы видим? Мы видим здесь два обстоятельства. Все-таки произошел скачок в количестве генов между теми, у кого не было многоклеточности, вот этими, и теми, у кого она есть. Это первое обстоятельство. И второе, что самое печальное для homo sapience sapience, что, вообще-то говоря, по количеству генов мы не сильно отличаемся от мышки и даже от рыбки. Сравнение генома человека по кускам, которые сейчас ведут довольно большие специальные проекты, с ближайшими его родственниками, обезьянами, показывает, что отличие там меньше 1 %. Фенотип отличается, интеллект и так далее. Что это означает? Это означает, что по крайней мере еще один скачок произошел, но он был связан не с количественным нарастанием этой массы генов, а с регуляторными какими-то воздействиями, которые затронули определенные гены.
Ну вот, собственно говоря, на этом я хотел закончить. Благодарю за внимание.
Председатель —
Спасибо. Очень впечатляюще. Пару вопросов можно задать.
Вопрос —
(Неразборчиво.)
Н.А.Колчанов —
Единица эволюции — популяция, в популяции присутствуют мутации. На уровне фенотипа они не проявляются. На уровне фенотипа эти особи, несущие мутации, близки к норме. Есть один замечательный пример, когда французы впервые провели, кстати, через парламент и начали обследовать всех своих молодых людей, поступающих в армию, потому что у них проблемы со здоровьем начались гораздо раньше, чем у нас. И проводили тотальный скриннинг по гемоглобину. Это были 50-е годы — начало 60-х годов. Электрофорез. Программа лет 15 шла. Обнаружили огромное количество замен по гемоглобину в этой общей массе, на уровне фенотипа они ничем не отличаются. Но их селекционировали и, по крайней мере, садили за письменный стол, потому что проведение тестов показало, что в условиях, когда надо бежать или забираться на горку, они чувствуют себя плохо. А в городских условиях или в сельских спокойных они чувствуют себя более-менее нормально. Это и есть скрытый …
акад.Н.Л.Добрецов —
То есть, изменчивость. которая не проявляется в нормальных условиях.
Вопрос —
Для меня совершенно новый вопрос. Первое, проблема генетической емкости особей. Это старая проблема экологическая, эволюционная. Есть ли какие-либо молекулярно-генетические подходы к оценке этой генетической емкости?
Н.А.Колчанов —
Возможно, этот вопрос лучше оставить на дискуссию, если будет время. Но я хочу так сказать, что помимо триплетного кода — это уже не вульгарность, это то, что сейчас осмысливают ученые, молекулярные биологи — существует много кодов. В частности, существует конформационный код. То есть определенная последовательность нуклеотидов может дать определен…
Вопрос —
И второй маленький вопрос. Вы все время повторяли: что делает генная сеть? Делает или осуществляет?
Н.А.Колчанов —
Они выполняют, конечно. Если говорить правильно, они не делают, они выполняют. Осуществляют функции.
акад.Н.Л.Добрецов —
Доведение до материальной формы.
Вопрос —
Я хотел спросить, вы делаете нажим на этих системных мутантах, на лавинообразных изменениях. Вроде бы здравый смысл подсказывает, что все эти мутанты должны быть низко приспособленными. Они просто погибнут. Как вы это в природных условиях?
Н.А.Колчанов —
Это абсолютно правильно для условий стабилизирующего отбора, для постоянной среды, когда необходимо… когда отклонения от нормы караются. Когда же среда меняется катастрофически, тогда караются не отклонения от нормы. И в этом плане я просто хочу сказать только одно, что очень большой интерес представляет коллекционирование механизмов, которые позволяют не только консервировать фенотип, но и за счет небольших изменений …, а какова же судьба будет фенотипа. Если ему повезет, он выживет, но могут быть ситуации, когда он может умереть. Но не в условиях, где он сформировался и процветал.
Председатель —
Я хочу поблагодарить всех. Воспользуюсь преимуществом председателя и то, что я хотел сказать во время дискуссии, скажу сейчас. В течение двух дней я записывал, кто и что имел в виду под словом «прогрессивная эволюция». Я записал 7 точек зрения. Я очень рад, что мы заканчиваем наше заседание выступлением Николая Александровича, потому что он как раз сказал то, что мне хотелось сказать. А именно, с моей точки зрения, которую сегодня четко очень изложил Николай Александрович Колчанов, на самом деле прогрессивная эволюция, это не прост усложнение. Это оптимизация регуляторных систем. Потому что все остальное, практически начиная от червей и ниже червей, и до человека, одно и то же. А вот разница в количестве, в качестве и в … регуляторных систем, это и есть прогрессивный путь биологической эволюции.
Огромное спасибо всем.
(Говорят все.)